大咖访谈 | 吴丽敏教授：如何改善卵巢储备功能低下患者的生育结局

卵巢储备功能低下是影响女性生育的重要因素。此类患者的生育结局面临诸多挑战，包括较低的受孕率、较高的流产风险及不良妊娠结局等。目前研究主要集中在评估指标的完善，如激素水平、卵泡数量与质量等的精准测定。治疗策略的探索涵盖药物干预、辅助生殖技术的优化及生活方式调整等方面，以力求改善其生育结局，为患者实现生育愿望提供科学依据与可行方案。本期栏目，我们特别邀请到了中国科学技术大学附属第一医院的吴丽敏教授，并就卵巢储备功能减退的临床诊断方法、提升DOR女性卵子质量的措施、GH的预处理方式和方案选择、尚无婚育条件的卵巢储备功能低下患者的治疗措施等话题进行了深入交流和探讨。 1.近年来，随着社会压力、环境污染、妇女生育年龄推迟，女性卵巢储备下降的发病率逐年上升。临床上如何诊断卵巢储备功能减退？随着生育年龄的后延，女性生育能力逐渐下降，卵巢储备功能减退（DOR）在女性不孕症中比例日渐升高。DOR的概念于1987年被首次提出，是指由于卵母细胞数量减少和（或）质量下降，导致卵巢功能不足，引起生育力下降，同时伴有抗苗勒管激素水平降低、窦卵泡数减少、基础卵泡刺激素也即是FSH水平升高。从诊断描述上看，DOR属于生殖衰老的表现。尽管DOR这一概念自提出以来便得到了生殖领域的认可，但对于DOR的诊断标准却一直没有定论。目前，DOR的诊断依赖于对卵巢储备功能的评价，然而尚无理想的单一检测指标。 2022年国内专家制定的《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识》中推荐使用AMH、AFC、基础FSH并结合年龄因素，对卵巢储备功能进行综合评估：AMH：小于1.1ng/ml；AFC：两侧卵巢AFC小于5-7枚；基础FSH和E2：连续两个月经周期的基础FSH≥10IU/L提示DOR，不推荐单独使用基础E2作为DOR的指标，但由于E2对FSH的负反馈作用可影响FSH水平，因此加用了基础E2用于辅助解释基础FSH；另外，建议35岁以上的女性如果积极试孕超过6个月仍未成功妊娠的患者，需要积极进行卵巢储备功能评估检测。DOR可见多种临床表现，包括：生育力降低：如不孕、受孕困难、易早期流产、对Gn反应性不良、反复胚胎种植失败等；月经紊乱：如月经稀发或频发、经期延长或缩短、闭经、经量时多时少；性激素缺乏或波动的相关症状。一些小于40岁的DOR女性可能会进一步发展为早发性卵巢功能不全（POI），甚至卵巢早衰（POF），严重损害女性生殖能力。 2.针对单纯DOR的不孕女性，都有哪些辅助措施来提高卵子质量？目前，国内外针对DOR的治疗尚未达成共识。治疗方法大多由医生根据临床经验，对有生育需求的患者，采用积极试孕或直接应用辅助生殖技术助孕。有较多的研究报道在治疗周期中应用一些药物（如辅酶Q10、脱氢表雄酮、生长激素、中医药等）预处理可提高卵子质量。DHEA可以改善类固醇激素合成，可以改善卵泡的生长发育和卵母细胞的质量，促进卵泡生长。辅酶Q10的最主要作用是抗氧化，可以减少细胞凋亡。补充辅酶Q10可以提高胚胎质量，改善妊娠结局。DHEA及辅酶Q10可能改善DOR患者卵巢的反应性，提高卵子或胚胎质量，增加获卵数，提高临床妊娠率，但证据尚不充分。 GH可刺激颗粒细胞的增殖分化，增加血清和卵泡液中E2水平，同时可以改善卵巢功能；改善卵母细胞线粒体功能，提高卵母细胞质量。对有生育需求的DOR患者经GH预处理可以促进患者卵巢功能、提高卵巢反应性、改善卵母细胞质量、甚至可以改善子宫内膜容受性，进而改善妊娠结局。基于肾主生殖理论，中医治疗以补肾为基础，辅以健脾理气，养血填精，对改善DOR患者的卵巢功能有一定疗效，但仍需要大规模RCT研究以证实中医药和针灸的临床疗效以及中西医结合的临床疗效。此外，近来一些新型技术在治疗DOR患者中表现出可喜的结果，如：体外卵巢激活技术和骨髓干细胞、富血小板血浆卵巢输注等，可能有助于促进卵巢再生和卵泡发育，但循证依据不足。遗憾的是，这些药物和措施并不能从根本上解决DOR所带来的生殖衰老问题，也无直接促卵泡发育和排卵作用，因此，这些处理仅限于辅助治疗，效果尚无定论。 3.GH已经广泛应用于IVF助孕的女性，不仅可以改善卵巢的反应性，同时也能促进卵子质量。请谈一谈IVF助孕中GH的预处理方式，如何选择方案？目前，对于GH的使用剂量和时间尚缺乏统一共识。一般建议进入促排卵周期之前的3个月内进行GH预处理，因为这一阶段为卵泡发育的初始阶段，其对GH的敏感性更强，能够充分利用GH对窦前卵泡和窦卵泡的发育、颗粒细胞分化增殖、促性腺激素受体表达及线粒体功能的改善作用，在促排卵之前募集到数量更多、质量更好的卵泡。结合临床实际应用，大多数生殖中心均在促排卵之前4-12周开始添加GH。在IVF-ET助孕周期中，GH的使用剂量在2-8IU/d不等，以4-6IU/d应用更为广泛。研究发现，在促排卵同时添加GH即能有效提高优质胚胎率、临床妊娠率和着床成功率。由于GH使用剂量过大可能引起糖代谢异常和胰岛素代谢紊乱，也可能影响甲状腺功能或产生水肿、腰疼等不良反应，长期过量接触GH会增加糖尿病、甲状腺功能减退症等多种疾病的发病风险。因此在确保临床疗效的前提下，更倡导使用小剂量GH，以增加临床用药的安全性，减轻副作用。因此，GH添加的最佳方案尚需要通过进一步的基础及临床研究来帮助证实。 4.针对尚无婚育条件的卵巢储备功能低下患者，生殖医师又能做些什么？女性生育力是人类繁衍的稀缺资源，卵子不可再生，随着女性生育年龄后延、环境污染、恶性疾病年轻化等因素的出现，导致卵巢损伤、卵子数量减少，女性生育力正面临巨大威胁和挑战。目前，卵巢储备功能下降没有非常有效的治疗方法，重在保护和预防。对于DOR患者的治疗通常是鼓励适龄婚育，在最佳生育年龄妊娠、完成生育目标。而针对尚无婚育条件的DOR患者短时间内不能完成生育者需要给予健康生活方式、心理疏导等健康指导。对于DOR低风险的未婚未孕育龄期女性，并不推荐常规评估卵巢储备功能，以避免医疗资源浪费、增加患者的恐慌心理。有高龄、遗传、医源性等DOR高危险因素的女性，推荐评估卵巢储备功能，有条件的患者可以考虑卵巢生育力保存。生育力保存可以为这类有生育力丧失风险的DOR女性提前冷冻卵子或卵巢组织，以备将来使用。目前，有生育力丧失风险的人群主要是需要进行放化疗治疗的女性，以恶性肿瘤为主。作为生殖医生在保护女性生育力方面有着责无旁贷的作用。首先，生殖医生需要关注女性的生殖健康，这是一个面向全世界的重要科学问题，对保障人民生命全周期健康、促进国家人口均衡发展具有重大战略意义‌；第二，应积极参与研究新的治疗和预测技术，以提高女性生殖健康水平；第三，生殖医生还需要提高公众对生殖疾病的认识，利用科普宣传提高女性对生育力的认知度，辅助规划生育决策，减少不孕症的发生、提供更高质量的辅助生殖技术服务。专家简介吴丽敏教授中国科学技术大学附属第一医院妇产科学博士生导师、博士后合作导师中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）生殖中心行政主任、研究员、主任医师，省学术技术带头人。擅长不孕不育、优生遗传、复发性流产的临床和科研。学术职务：安徽省中西医结合学会妇产科学专委会副主任委员、安徽省妇幼保健协会产前诊断专委会副主任委员、安徽省医学会生殖医学分会副主任委员、安徽省医学会妇产科学分会委员、中国优生优育协会孕育与生殖专委会常委、世中联生殖医学专委会常务理事。成果课题：主持国家自然科学基金4项、省科技攻关项目1项等国家和省级课题。发表医学论文60余篇，包括SCI论文20余篇；主编和副主编人卫社医学著作各1部；主持获省科技进步二等奖、省中医药科技二等奖、中国中西医结合科技三等奖各1项。