薄型子宫内膜是导致女性不孕及辅助生殖失败的重要原因，其成因复杂，除手术创伤外，慢性炎症、血管发育异常、纤维化、细胞信号通路失调及免疫失衡等均为关键因素。临床治疗面临多重挑战，需结合药物干预、再生医学及血流改善策略等综合施策。
本期栏目，我们特别邀请到了云南省第一人民医院的李云秀教授，聚焦薄型子宫内膜的病因、治疗选择及个体化支持策略，为提升患者生育结局提供科学路径。
1.子宫内膜容受性是胚胎着床的关键要素之一。临床上，有一部分患者因子宫内膜薄导致反复胚胎种植失败，经过多种治疗仍难以增加子宫内膜厚度。除了手术创伤外，还有哪些因素引起薄型子宫内膜?
子宫内膜是胚胎着床的关键因素，而薄型子宫内膜是导致女性不孕症的重要原因之一。除手术创伤外，薄型子宫内膜的形成还与多种因素相关，其病因可归纳为炎症性、物理性和特发性三大类。
炎症性因素是一个重要的方面。慢性子宫内膜炎症可能导致子宫内膜的结构发生改变，从而影响其厚度和功能。例如，研究表明，慢性子宫内膜炎与反复胚胎丢失有关，这种炎症状态可能会导致子宫内膜的接受能力下降，从而影响胚胎的植入和妊娠的维持[1]。
子宫内膜的血管发育不良是薄型子宫内膜的关键原因之一。研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）的减少会导致腺上皮的血管发育不良，从而形成薄型子宫内膜。通过诱导血管生成，可以有效改善薄型子宫内膜的状况[2]。增加子宫动脉的血流量可以改善子宫内膜的厚度。其次，子宫内膜的纤维化也是导致薄型子宫内膜的一个重要因素。纤维化会导致子宫内膜的厚度减少和功能受损。
特发性薄型子宫内膜的形成原因尚不完全清楚，研究表明，细胞信号通路的异常可能在其中发挥作用，如SEMA3、EGF、PTN和TWEAK信号通路的异常可能导致子宫内膜增殖不足[3]。这些信号通路的异常可能会影响子宫内膜的正常生长和再生，从而导致其变薄。
此外，子宫内膜的细胞衰老和免疫细胞数量的减少也会加剧子宫内膜的薄化。研究显示，在薄型子宫内膜中，基质细胞的细胞周期信号通路受损，伴随着基质和上皮细胞的衰老以及血管周围胶原的过度沉积。同时，巨噬细胞和自然杀伤细胞数量的减少也会进一步加剧子宫内膜的薄化。
综上所述，薄型子宫内膜的形成不仅与手术创伤有关，还与炎症、血管发育不良、纤维化、信号通路异常、细胞衰老及免疫细胞数量减少等多种因素密切相关。通过针对这些因素进行治疗，可以为薄型子宫内膜的再生和生长提供新的治疗策略。
2.目前薄型子宫内膜的不孕女性可以采用哪些治疗?如何选择?
薄型子宫内膜（TE）的治疗在近年来取得了显著进展，主要通过药物治疗、再生医学、以及补充和替代疗法等多种手段进行[4]。TE常常导致胚胎植入困难、妊娠率下降，尤其在辅助生殖技术（ART）中更为突出，因此其治疗一直是临床关注的重点。
药物治疗
1．雌激素治疗：雌激素是治疗TE的常见药物之一，它通过促进子宫内膜上皮细胞的增生，改善子宫内膜的容受性。不同的给药途径（口服、经皮、经阴道）对内膜增厚的效果不同。需注意的是，长期使用高剂量雌激素可能增加子宫内膜病变风险（如子宫内膜癌），且大剂量使用可能诱发子宫内膜积液，因此临床应用时需遵循适量原则。
2．生长激素（GH）：GH能通过增加子宫内膜的血液供应、促进相关基因的表达等机制，改善子宫内膜厚度。研究表明，GH与激素替代治疗（HRT）联合使用，可以显著提高临床妊娠率和胚胎植入率。
3．人绒毛膜促性腺激素（HCG）：HCG通过刺激子宫内膜上皮细胞的增生和增强内膜血流，从而促进子宫内膜的增厚，改善妊娠结局。特别是在胚胎移植前进行宫腔灌注，可以提高妊娠率。
4．促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）：GnRH-a通过刺激体内雌激素的合成，提高子宫内膜的容受性。临床中常与促卵泡生成素联合使用，改善内膜厚度。
5．他莫昔芬（TMX）：作为一种选择性雌激素受体调节剂，TMX对某些TE患者可能有效，尤其在与激素替代治疗联合使用时，能促进内膜增厚。但其对妊娠结局的影响尚无明确结论。
增加子宫内膜血流
1．低剂量阿司匹林：阿司匹林通过改善子宫内膜的血流和形态，虽然不直接增加内膜厚度，但有助于提高妊娠率。特别是在使用高剂量雌激素时，阿司匹林可帮助预防血栓形成。
2．西地那非：西地那非通过扩张血管，提高子宫内膜的血流，改善内膜厚度和妊娠率。其在宫腔局部使用时，效果更为显著。
3．肉毒毒素A（BoTA）：BoTA已在动物实验中显示出通过促进子宫内膜的血管生成来改善内膜容受性，但其临床应用尚在探索阶段。
4．维生素E：作为抗氧化剂，维生素E有助于减少氧化应激，改善内膜健康，促进内膜容受性和胚胎植入。
干细胞与再生治疗
干细胞疗法，尤其是间充质干细胞（MSCs），在TE治疗中显示了巨大潜力。通过使用来自骨髓、月经血、脂肪组织及脐带的干细胞，已经证明能够促进子宫内膜修复和增厚。月经血来源的干细胞（MenSCs）因获取方式是非侵入性的，近年来受到广泛关注，且在临床治疗中的应用前景广阔。
骨髓来源的干细胞（BMDMSCs）也在TE治疗中取得了一定的成功，尤其是在修复受损内膜、改善妊娠结局方面表现出较好效果。然而，干细胞疗法的应用仍存在高成本和技术难度等问题。
生长因子注射
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）已被证明在改善TE患者的内膜增厚和妊娠结局方面具有一定效果。通过宫腔注射G-CSF，可以促进子宫内膜增生和新生血管的形成，改善胚胎植入率。
自体富血小板血浆（PRP）
PRP治疗通过注射富含血小板的血浆到子宫内膜中，能够促进内膜增生，提高胚胎植入率和妊娠结局。研究表明，PRP能显著提高内膜厚度，改善妊娠率，但其效果与PRP的浓度密切相关。
补充和替代疗法
传统中医（TCM）、针灸等补充疗法已被用于治疗TE。研究表明，针灸能够改善子宫内膜的厚度和血流，提高胚胎植入率。中药也在小规模研究中显示了改善内膜功能的潜力。
薄型子宫内膜（TE）的治疗已从单一的激素治疗逐步发展为涵盖干细胞、富血小板血浆（PRP）等多种再生医学手段的综合模式。尽管激素治疗仍是基础方案，但干细胞疗法、PRP 等新兴技术为 TE 患者带来了新希望。目前，这些创新疗法的临床验证尚不够充分，其疗效和安全性仍需更多大规模、高质量的临床研究进一步验证。未来，期待通过多种治疗方式的协同应用，持续提升 TE 患者的妊娠率与生育结局。
3.近年来，生长激素(GH)逐渐被应用于薄型子宫内膜。GH 如何改善薄型子宫内膜的不孕女性的生育结局?
生长激素是人体细胞生长的必需激素，在改善子宫内膜细胞功能方面也具有一定作用。近年来，生长激素（GH）在薄型子宫内膜患者生育结局改善中的应用逐渐受到关注。研究表明，GH 可通过多种机制改善子宫内膜的厚度和功能。
首先，GH的应用可能通过改善子宫内膜的血流和细胞增殖来促进子宫内膜的生长。一项研究发现，GH能够增加子宫内膜的厚度，并改善子宫内膜的形态和功能，这可能与GH促进血管生成和细胞增殖有关[3]。此外，GH还可能通过调节子宫内膜的激素受体表达，增强子宫内膜对激素的反应性，从而改善子宫内膜的容受性[5]。
其次，GH的应用还可能通过改善卵巢功能和卵母细胞质量间接提高生育结局。研究表明，GH能够提高卵巢反应性，增加卵母细胞的数量和质量，从而提高胚胎的发育潜力和着床率[6]。此外，GH还可能通过改善卵泡液的代谢环境，促进卵母细胞的成熟和发育[7]。
GH某些情况下与其他治疗方法结合使用，以进一步改善妊娠结局。一项研究比较了粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和GH在薄型子宫内膜患者中的应用效果，发现两者均能改善妊娠结局，且效果相似[8]。这表明GH与其他治疗方法的联合应用可能为薄型子宫内膜患者提供更好的治疗选择。
综上所述，生长激素（GH）在改善薄型子宫内膜患者生育结局方面具有潜在应用价值。其作用不仅体现在促进子宫内膜生长，还可在促排卵周期中改善卵巢功能与卵母细胞质量，从而提升胚胎发育潜力，为胚胎着床创造更有利的条件。这一特性使其成为不孕女性的潜在有效治疗选择。然而，目前 GH 的具体作用机制及临床最佳应用方案仍需进一步研究明确，以推动其更精准地应用于临床实践。
【参考文献】
[1] Pirtea P, Cicinelli E, De Nola R, de Ziegler D, Ayoubi JM. Endometrial causes of recurrent pregnancy losses: endometriosis, adenomyosis, and chronic endometritis. Fertil Steril 2021; 115(3): 546-60.
[2] Lei L, Lv Q, Jin Y, et al. Angiogenic Microspheres for the Treatment of a Thin Endometrium. ACS biomaterials science & engineering 2021; 7(10): 4914-20.
[3] Lv H, Zhao G, Jiang P, et al. Deciphering the endometrial niche of human thin endometrium at single-cell resolution. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2022; 119(8).
[4] Wang Y, Tang Z, Teng X. New advances in the treatment of thin endometrium. Frontiers In Endocrinology 2024; 15: 1269382.
[5] Regan SLP, Knight PG, Yovich JL, Arfuso F, Dharmarajan A. Growth hormone during in vitro fertilization in older women modulates the density of receptors in granulosa cells, with improved pregnancy outcomes. Fertil Steril 2018; 110(7): 1298-310.
[6] de Ziegler D, Streuli I, Meldrum DR, Chapron C. The value of growth hormone supplements in ART for poor ovarian responders. Fertil Steril 2011; 96(5): 1069-76.
[7] He F, Wang F, Yang Y, et al. The effect of growth hormone on the metabolome of follicular fluid in patients with diminished ovarian reserve. Reproductive biology and endocrinology : RB&E 2023; 21(1): 21.
[8] Jiang L, Xu X, Cao Z, et al. Comparison of Frozen Embryo Transfer Outcomes Between Uterine Infusion of Granulocyte Colony-Stimulating Factor and Growth Hormone Application in Patients With Thin Endometrium: A Retrospective Study. Front Endocrinol (Lausanne) 2021; 12: 725202.
专家简介
李云秀 教授
云南省第一人民医院
生殖医学科主任、主任医师、硕士生导师
云南省医学学科带头人
中国优生科学协会生殖医学与伦理分会委员
中国人体健康科技促进会生殖医学与生殖遗传专业委员会副主任委员
云南省女医师协会生殖专委会主任委员
云南省医学会生殖医学分副主任委员
云南省优生优育妇幼保健协会生育力保存专业委员会副主任委员
